TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNİN iLKELERİ
Dr.Haluk Celalettin Çalışır ,Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi/Ankara
 

Tüberküloz hastalığı Mycobacterium tuberculosis'in neden olduğu bir enfeksiyöz hastalıktır. Tüm organları tutabilmesine karşın, tüberküloz denildiğinde daha çok akciğer tüberkülozu hatta, Yayma Pozitif Akciğer Tüberkülozu akla gelmektedir. Aslında böyle bir çağrışım, hastalığın sadece bireyi değil, toplumu ilgilendiren bir sorun olmasından kaynaklanmaktadır. Yayma pozitif akciğer tüberkülozlu vakalar hastalığı sağlam kişilere bulaştırarak toplum içinde yayılmasına neden olmaktadırlar. İnsandan insana hastalığın bulaşması en çok bu yolla olmaktadır. Diğer bulaşma şekilleri ise, otopsi teknisyenlerinde ve tüberküloz bakteriyolojisi laboratuvarında çalışanlarda, yapılan işlemler sırasında oluşan aerosoller aracılığı ile olmaktadır.

Bakteriler ile oluşan enfeksiyöz hastalıkların tedavisinde antibiyotikler kullanılmaktadır. Gram negatif ve Gram pozitif olarak kabaca iki gruba ayrılan patojen bakteri topluluğunun çeşitli üyeleri ile oluşan hastalıklarda günümüzde bulunan modern antibiyotiklerin sayesinde GÜNLER ile ifade edilen bir süreçte tedavi olanağı bulunmaktadır. Üstelik hastalığın çıktığı organ ya da sistemde en sık hastalık yapan mikroorganizmalara göre, ampirik ilaç seçiminde isabetli davranıldığı takdirde, tek bir antibiyotik kullanılması ile hızla cevap alınmaktadır. Tüberküloz hastalığının tedavisine baktığımızda ise, BİRDEN fazla ilacın AYLAR ile ifade edilen bir süreyle kullanılması gerektiği görülmektedir.

Tüberküloz tedavisini diğer enfeksiyon hastalıklarının tedavisinden ayıran özellikler nelerdir?

Mycobacterium tuberculosis'in neden olduğu hastalığın diğer bakterilerin neden olduğu hastalıklardan ayıran önemli birkaç özellik bulunmaktadır. Bunlar sırasıyla incelenirse:
1- Tüberküloz basilinin metabolik özellikleri:
Mycobacterium tuberculosis yavaş üreyen, Gram pozitif boyanma özelliğine sahip, zorunlu aerob, basil şeklinde bir mikroorganizmadır.1
En iyi Parsiyel oksijen basıncının 100-140 mmHg olduğu, % 5 CO2 varlığında fizyolojik pH'da (7.40) kolayca çoğalabilmektedir.2 Bu koşulları en iyi sağlayan yer, yüksek oksijen içeriği ve hafif alkali pH'sı ile akciğer kaviteleridir. Tüberküloz basilleri kavite duvarlarında çok aktif ve hızla çoğalabilmektedirler.
Tüberküloz basilleri diğer bakterilere oranla daha yavaş çoğalmaktadır. Örneğin E coli 20 dakikada bölünebilirken, tüberküloz basilinde bu süre 20 saate çıkmaktadır. Değişik metabolik koşullarda üreme hızı daha da yavaşlayabilmektedir. Hatta uzun yıllar hiçbir metabolik aktivite göstermeden dormant olarak kalabilmektedir.3 Bu durum kliniğe, tüberküloz lezyonlarının kısa sürede sterilize edilememesini getirmektedir. Bir başka söyleyişle, lezyonların basilden sterilize edilebilmesi için uzun süre ile ilaç kullanılması gerekmektedir. Aynı zamanda basilin tüberküloz ilaçlarına verdiği cevabı da değiştirmektedir.
1985 yılında Mitchison, özel bakteri populasyonları teorisini ileri sürmüştür.4 Bu günkü modern tedavi prensiplerinin temelini oluşturan bu teoriye göre, bir lezyonda 4 değişik metabolik aktivetede basil toplulukları bulunmaktadır.
1- A Grubu:En büyük bakteriyel populasyon kavite duvarlarında ekstrasellüler olarak bulunmaktadır. Basiller sayıca çok oldukları gibi, metabolik olarak ta aktif durumdadırlar. Kaviter bir lezyonda 1 Milyar civarında basil bulunduğu ileri sürülmektedir. Kavite bronş ile ilişkili olup, bronşial sekresyonlar aracılığıyla, öksürük, konuşma v.b. faaliyetler sonucunda bol miktarda bakterinin etrafa bulaşmasında önemli rol oynamaktadır. Tüberküloz kemoterapisinin önemli hedeflerinden birisi bu bakteri topluluğudur. Tedavi başlangıcında çok sayıda basilin yok edilmesi olarak ifade edilen bu etki Erken Bakterisidal Aktivite olarak adlandırılmaktadır ve etkin bir tüberküloz ilacında bulunması beklenen bir özelliktir. Bakteri sayısının çok fazla olması, çeşitli ilaçlara dirençli mutant suşların bulunma olasılığını da artırmaktadır. Bu nedenle tedavinin yapıldığı bölgenin epidemiyolojik özelliğine göre başlangıç rejimleri düzenlenmelidir. (Primer H direncinin % 4'den fazla olduğu ülkelerde tedaviye 4 ilaç ile başlanılmalıdır.5
2-C Grubu: İkinci büyük populasyon 100 ile 10 000 arasında basil içeren kapalı kazeöz odaklardır. Tüberküloz tedavisinin en önemli hedeflerinden birisidir. Bu odaklarda pH nötraldir. Ancak oksijen konsantrasyonu düşüktür. Bu nedenle bakteriyel çoğalma çok yavaştır. Yarı dormant durumda bulunan basiller, zaman zaman aktif hale geçmektedirler. Tüberküloz tedavisinin AYLAR ile ifade edilen sürelerde kullanılmasının nedeni bu grup bakteri populasyonudur.3 Kapalı kazeöz odaklarda bulunan basillerin yok edilmesi iyi bir tüberküloz ilacından beklenen diğer bir etkidir ve Sterilizan Aktivite olarak adlandırılır. En önemli sterilizan etkili ilaç Rifampisin'dir.
3- B Grubu: 10 000 ile 100 000 arasında basil içeren bir diğer bakteri populasyonu ise intrasellüler asid ortamda yerleşmiş basil topluluğudur. Sadece hücre içinde değil, aynı zamanda inflamasyonun olduğu dokularda da basiller bulunabilmektedir.6
Bu grup basillerde yarı dormant metabolik aktivite gösterirler. En etkili ilaç Pirazinamid'tir. Bu grubun yok edilmesi de sterilizan aktivite olarak adlandırılır. C ve B grubu basillerin elimine edilememesi yani, sterilizasyonun sağlanamaması klinikte relapslara neden olmaktadır.2
4- D Grubu: Bu grupta çok az basil bulunmaktadır ve gerçekten dormant durumdadırlar. Bu gruba etkili bir ilaç bulunmamaktadır.
Tüberküloz basilinin bir başka metabolik özelliği ise, organizmada inflamatuvar hücrelerden salınan hidrolitik enzimlerden, toksik oksijen radikallerinden ve nitrik oksit ürünlerinin hasarlayıcı etkilerine karşı korunabilmesidir.

2- Basil topluluğunda yüksek oranda spontan mutasyon ortaya çıkması:
Bir basil topluluğunda, ilaç kullanımından bağımsız olarak her ilaca karşı dirençli basiller bulunmaktadır. Evrimsel gelişmenin hatta canlılık kavramının en temel özelliklerinden birisi olan mutasyon 7, tüm canlılarda olduğu gibi tüberküloz basilinin genetik materyalinde de ortaya çıkmaktadır. Bu mutasyonlar eğer, ilaçların etki ettiği metabolik bir süreci kodlayan gen üzerinde olursa, basil o ilaç ile karşılaştığında, ilacın basil üzerinde yapacağı etkilerden korunmuş olacaktır. Mutant hale gelmiş bu basilden türeyen tüm diğer kuşaklar o ilacın etkilerine karşı duyarsız, yani dirençli olmaktadır.
Örneğin İsoniazid(H) direncinde oluşan mekanizmalardan birisi şu şekilde ortaya çıkmaktadır. Temelde bir prodrug olan H, etki gösterebilmesi için, bakteri içine alındıktan sonra aktive edilmesi gerekmektedir. Bakteride bulunan Katalaz enzimi ile aktif hale geçen H, bakterinin mikolik asit sentezini inhibe ederek etkisini göstermektedir. Spontan olarak bakteri DNA'sı üzerinde oluşan mutasyonlar katalaz enzimini yapılmasını kodlayan gende (katG) ortaya çıkmışsa, bakteride katalaz enzimi sentezlenememektedir. Bu bakteri ve ondan türeyen diğer kuşaklar H ile karşılaştığında, ilacı aktif hale getiremiyeceklerdir. Dolayısı ile H etkisini göstermeyecektir. katG genindeki defekt H direncindeki mekanizmalardan sadece birisidir. Her ilaca karşı dirençte genetik materyalde benzer, etki olarak değişik mekanizmalar söz konusudur. 8 Moleküler düzeyde tek bir bakteride ortaya çıkan mutasyonun, basil topluluğu gibi milyonlar ile ifade edilen bir topluluk içerisinde matematiksel olasılıklar ile gerçekleşmektedir. Örneğin ilaç ile karşılaşmamış bir bakteri topluluğunda H'ye karşı dirençli bir mutantın ortaya çıkma olasılığı 10-6 civarındadır. Başka bir deyişle, 1 milyon basil bulunan bir toplulukta sadece bir adet H direnci olan basil bulunmaktadır. Bu basil topluluğu H ile karşılaştığında 1 tane dirençli mutant basil dışındaki tüm basil yok olacak, ancak dirençli olan tek bir basil yaşamaya devam edecektir. Çoğalmaya devam eden bu dirençli basil, bir süre sonra milyonlar ile ifade edilen sayılara ulaşarak lezyona egemen hale gelecektir. 1 milyar basil bulunan bir kaviter lezyonda, 1 000 ile 10 000 adet arasında tek bir ilaca dirençli basil bulunabilmektedir. Burada unutulmaması gereken nokta, sözü edilen dirençli basilllerin henüz ilaç tedavisi başlanmamış bir hastada, tedavinin başlangıcında bulunmasıdır. Her ilacın kendisine ait bir direnç mekanizması olmasına karşın, diğer ilaçlara karşı gelişen dirençten bağımsız olması çok önemli bir noktadır. Örneğin H direnci gösteren bir basil, diğer tüberküloz ilaçlarına karşı duyarlıdır. Durumu bir örnek ile açıklarsak;
Bir lezyonda 1 milyon basil olduğunu varsayalım. Bu toplulukta 1 adet H direnci olan basil 999 999 adet de H'ye duyarlı basil bulunacaktır. Bu hastaya H ve R birlikte verildiğinde H duyarlı basilleri yok ederken, tek bir tane basile R etki ederek onu yok etmekte böylece, dirençli basilin seçilerek lezyona egemen hale gelmesi önlenmektedir. Tüberküloz tedavisinde birden fazla ilaç kullanılması nedenlerinden birisi budur. Bir ilaca karşı spontan mutasyon gelişme olasılığının az olması, birlikte kullanıldığı diğer ilaçlara direnç gelişmesini önleyeceği anlamına gelmektedir ki, iyi bir tüberküloz ilacından beklenen özelliklerden birisi Direnç Gelişimini Önleyici Etki' dir.
Bazı ilaçlara karşı spontan direnç gelişme olasılıkları:9
İsoniazid 10-6
Rifampisin 10-8
Etambutol 10-6
Streptomisin 10-5

3- Tüberküloz İlaçları:
Yukarda anlatılan nedenlerden dolayı, iyi bir tüberküloz ilacından 3 tür etki beklenmektedir.
1-Erken bakterisidal aktivite: Bu etki ile tedavinin başlangıcında çok sayıda basilin yok edilmesi amaçlanır. Basil sayısının azaltılması hastalıkla ilgili klinik yakınma ve bulguların gerilemesine yol açmakta, mortaliteyi azaltmakta, aynı zamanda dirençli mutantların ortaya çıkış olasılığı azaltılmaktadır.
2- Sterilizan aktivite: Bu etki ile, basil sayısı azaltılmış bir konakta, görece daha küçük odaklarda, yavaş metabolik aktivite gösteren basillerin yok edilmesi amaçlanmaktadır. R ve Pirazinamid içermiyen H,S,PAS dan oluşan rejimlerde sterilizasyon 18-24 ay gibi süre ile ilaç verilerek sağlanmakta idi. Ancak R ve P'nin rejimlere girmesi ile tedavi süresi 6 aya kadar kısalabilmiştir. Tablo 1' den de görülebileceği gibi R ve P en güçlü sterilizan etkisi olan ilaçlardır.
3- Direnç gelişimini önleyici etki: Bir ilaca karşı dirençli mutant gelişme olasılığı ne kadar az ise, o ilacın direnç gelişimini önleyici etkisi o kadar güçlüdür.
Etkili tüberküloz ilaçlarında yukarda sözü edilen her üç etki değişik derecelerde bulunmaktadır.

Tüberküloz ilaçlarının çeşitli etkileri Tablo 1'de izlenmektedir.
 

Tablo A: Tüberküloz İlaçlarının Aktivite Dereceleri (4)

Tüberküloz Tedavisinin Temelleri:
· Kısa sürede balgam kültürlerini negatife çevirmek.
· Rezistans Gelişmesini Önlemek.
· Relaps olmadan tam olarak tedaviyi (kür) sağlamak.
· Toplumu enfeksiyondan korumak.
Buraya kadar anlatılanlar ışığında tüberküloz tedavisinin temel noktaları anlatılmaya çalışılmıştır. Tüberküloz tedavisinin amaçları şu şekilde özetlenebilir.
1-Kısa sürede balgam kültürlerini negatife çevirmek.
2-Rezistans Gelişmesini Önlemek.
3-Relaps olmadan tam olarak tedaviyi (kür) sağlamak.
4-Toplumu enfeksiyondan korumak.
Bu amaçlara ulaşmak için, birden fazla ilaç ( 4 birinci sıra ilaç: İsoniazid, Rifampisin, Pirazinamid, Etambutol ya da Streptomisin) ile uzun süre (6 ay) tedavi gerekmektedir. Rifampisin ve Pirazinamid en güçlü sterilizan ilaçlardır ve iki farklı yarı dorman bakteri topluluğuna etkili olmaktadırlar. Bu nedenle tüberküloz tedavisinin bu önemli iki ilacı tedavinin olmazsa olmaz komponentidir.
Etkin bir tüberküloz tedavisi iki fazdan oluşmalıdır. Bunlar:
1-Başlangıç Fazı:
Başlangıç Fazı
Erken Bakterisidal Aktivite
Direnç Gelişimini Önleyici Etki
Hedefi çok sayıda, aktif olarak çoğalan basillerdir. Tedavinin bu fazında yapılacak ilaç kombinasyonlarında Erken Bakterisidal Aktivite ve Direnç Gelişimini Önleyici Etki ön planda tutulmalıdır. Başlangıç fazında uygun tedavi kombinasyonları oluşturamamak, ya da düzensiz ilaç kullanımı Tedavi Yetmezliği (Failure= Tedavinin 5.nci ayında balgam yaymalarında basil gösterilmesi. Hastanın kullanılan ilaçlardan yarar görmeyeceği anlamına gelir. Bu hastalarda genellikle Çok İlaca Dirençli Tüberküloz söz konusudur.) gelişmesine neden olur. Bir ülkede primer İsoniazid direnci % 4'ün üzerinde olduğu zaman, yeni vakaların tedavilerine 4 ilaç ile başlanılmalıdır.10 Bu ilaçlar İsoniazid, Rifampisin, Pirazinamid, Etambutol ya da Streptomisindir.11, 12 Süre 2 aydır.

2-İdame Fazı
İdame Fazı
Sterilizan Aktivite
Hedef: Yarı dormant durumdaki basillerdir. Bu fazda Sterilizan Etkili ilaçlar kullanılmalıdır. Tedavinin bu fazında kullanılan ilaçların yetersiz kalması veya düzensiz ilaç kullanımı, Relapslara neden olabilir. Bu durumda hastada bulunan basillerde muhtemelen dirençlilik yoktur. Aynı kombinasyonla tedavi mümkündür. İlaçlar İsoniazid ve Rifampisindir. Süre 4 aydır.
Toplam tedavi süresi 6 aydır.11, 12
 

Kaynaklar:
1- Grosset JH:Bacteriology of tuberculosis. In: Tuberculosis. A Comprehensive International Approach. Ed: Reichman L.B., Hershfield E.S.: 1993 Marcel Dekker, Inc. 49-74
2-Dutt AK, Stead W.:The treatment of tuberculosis. DM,Tuberculosis. Part II. April 1997 43 (3) 247-274
3-Davidson PT, Le HQ: Drug treatment of tuberculosis-1992. Drugs, 1992, 43(5) : 651-673)
4-Mitchison DA:The action of antituberculosis drugs in short-course chemotherapy. Tubercle 1985 (66) 219-225)
5-Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994) ; 149. 1359-1374
6-Haas D.W., Des Prez R.M.: Current treatment and management.In: Tuberculosis.Clinical Management and New Challenges. Ed: Rossman M.D., MacGregor R.R.. 1995. McGraw-Hill, Inc.187-207
7-Monastersky R.: The rise of life on earth.National Geographic.1998, 193(3)54-81)
8-Telenti A. Genetics of drug resistance in tuberculosis.Clinics in Chest Medicine. 1997: 18(1) 55-64
9-Iseman MD., Madsen LA.: Drug-resistant tuberculosis. Clin Ches Med. 1989 :10 (3), 341-353
10-MMWR 1993,42,1-8
11-Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National Programmes. WHO 1993.(Updated and reprinted 1995)
12- Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National Programmes. WHO 1997